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如何站在前人的肩膀上发《自然》子刊?

创新网 2020-01-21 15:13 出处:学术经纬烯烃与炔烃均是有机合成反应中重要的合成砌块。这两类物质在自然界中广泛存在,还可从其他原料出发,通过多种方法实现复杂结构的构建。大学本科时我们便知道炔烃发生亲电加成比烯烃更加困难。烯烃的C=C双键由一组C-Cσ键与一组C-Cπ键" /> <meta name="tags" content="烯烃,氨基,手性" /> <meta content="always" name="referrer" /& 编辑:@科技资讯网
来源:学术经纬 烯烃与炔烃均是有机合成反应中重要的合成砌块。这两类物质在自然界中广泛存在,还可从其他原料出发,通过多种方法实现复杂结构的构建。大学本科时我们便知道炔烃发生亲电加成比烯烃更加困难。烯烃的C

来源:学术经纬

烯烃炔烃均是有机合成反应中重要的合成砌块。这两类物质在自然界中广泛存在,还可从其他原料出发,通过多种方法实现复杂结构的构建。大学本科时我们便知道炔烃发生亲电加成比烯烃更加困难。烯烃的C=C双键由一组C-C σ键与一组C-C π键构成,两个中心C原子均呈sp2杂化;炔烃的C≡C叁键则由一组C-C σ键与两组C-C π键构成,尽管比烯烃多一组π键,但两个中心C原子呈sp杂化,电负性比前者大,因而与电子结合更为紧密,不易给电子。

相比于传统的亲电加成反应,过渡金属催化烯烃C=C双键的双官能化过程可在更温和的反应条件下进行,反应的产率和选择性均能得到明显的改善。烯烃在过渡金属催化剂的作用下可以得到多种不同官能团修饰的烷烃产物,假使加入手性底物或配体,还能实现不对称合成。这一领域已发展得较为成熟,反应的区域及立体选择性均可得到良好的控制。当然,炔烃借助以上策略进行C≡C叁键双官能化得到烯烃产物同样更加方便,但相比之下,其直接进行多官能化转化为烷烃还有很大的开拓空间。一步直接转化通常会面临多种问题,其中包括如何有效控制两次双官能化的区域选择性,除此之外还涉及规避烷基或烯基金属物种质子化、两次官能化参与反应的是同种亲电试剂等其他副反应。反应通常需要先将炔烃还原为相应的烯烃,再更换另一催化体系进行后续操作。

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▲炔烃直接多官能化可能得到的副产物(图片来源:参考资料[1])

最近,美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的Keary M。 Engle教授与匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的刘鹏教授团队合作,以CuH单一催化体系将炔烃的氢硼化及烯烃的不对称氢胺化过程串联起来,实现了炔烃的直接1,1-双官能化。相比以往发展的方法,该反应不仅有效简化了合成步骤,反应的效率也得到了明显的改善。相关研究工作发表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上。

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▲图片来源:参考资料[1]

CuH催化的烯烃氢官能化反应近年来得到了迅速的发展,反应过程通常涉及如下步骤:Cu催化剂前体与负氢来源发生转金属化,形成氢化铜活性物种;氢化铜插入烯烃底物,得到烷基铜中间体;该中间体进一步与其他亲电试剂反应得到最终氢官能化产物。目前,人们借助以上策略已实现了烯烃的氢烷基化、氢胺化、氢硼酸酯化等多种双官能化反应。炔烃也可以通过类似的催化途径完成相应的氢官能化转化。作者认为可以设计一种CuH催化体系,反应过程中形成的CuH活性物种可将炔烃转化为官能化的烯烃,随后CuH进一步将烯烃氢官能化,两次官能化的位点均为同一碳原子,从而选择性形成1,1-双官能化烷烃;在此基础上,第二次转化可在手性配体的辅助下实现不对称诱导,最终得到手性的产物。

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▲CuH催化烯烃氢官能化的反应过程(图片来源:参考资料[2])

从本质上看,第二次转化相当于CuH对官能化的烯烃进行区域选择性及立体选择性的氢铜化,由此得到α-官能化产物。2015年,日本大阪大学(Osaka University)的Koji Hirano教授与Masahiro Miura教授团队报道了Cu催化烯基氨基硼烷的对映选择性氢胺化反应,由此得到1,1-氨基(氨基硼烷基)化合物。其对映选择性可通过手性的DTBM-SEGPHOS配体良好地控制,而CuH插入烯烃形成α-氨基硼烷基烷基铜时,由于Cu-C σ键与B原子的未占据p轨道间存在超共轭稳定效应,因而反应更倾向于形成该物种,实现区域选择性控制。此外,相比于硼酸及其他硼酸酯类底物,氨基硼烷(萘-1,8-二氨基硼烷,dan)结构更加稳定,可避免在反应过程中分解。

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▲Cu催化烯基氨基硼烷的对映选择性氢胺化反应(图片来源:参考资料[1])

如此看来,只要能将炔烃氢氨基硼烷化与烯烃不对称氢胺化过程在同一种催化体系下有效串联,便可以完成任务。不过,以上方法的底物适用性并不理想,随着烯烃结构及修饰官能团的改变,产物的产率受到明显的影响。除此之外,反应所使用的催化剂前体及配体的负载量较高,因而还需进一步优化改进。

作者首先以5-苯基-1-戊炔(1a)作为模板底物,O-苯甲酰基-N,N-二苄基羟胺作为亲电胺化试剂,HBdan作为硼化试剂,聚(甲基氢硅氧烷)(PMHS)作为负氢来源,考察了不同双齿膦配体参与串联反应的效果。他们发现,使用空间位阻较大的(Ra)-DTBM-SEGPHOS(L2)与(Ra)-DTBM-MeOBIPHEP可以显著提高反应的收率及对映选择性,并且没有其他副产物生成。使用其他结构的配体参与催化过程仅可得到少量的产物。最终,作者选择CuBr作为预催化剂,L2作为配体,在室温条件下便以良好的产率及优异的对映选择性得到1,1-氨基(氨基硼烷基)烷烃产物,CuBr的负载量为5 mol%,L2的用量为6 mol%,相比Koji Hirano教授与Masahiro Miura教授的工作有所改善。

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▲反应条件的优化(图片来源:参考资料[1])

随后,他们分别探究了炔烃与亲电胺化试剂的底物适用范围。一系列多种结构的脂肪族及芳香族炔烃均可顺利参与反应,其空间位阻不会对反应结果带来明显影响。不同羟胺类亲电胺化试剂也具有良好的适用性。相比Koji Hirano教授与Masahiro Miura教授的工作,底物的普适性也得到进一步改善。

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▲底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[1])

此外,使用羟胺亲电胺化试剂修饰的炔烃参与反应可以得到分子内环化的产物。当n=1时,该方法可以用来高效地构建氮杂环丁烷结构,其在药物研究中具有重要的应用。氨基及硼烷基修饰的取代基也可简单地转化为其他结构,产物的对映选择性不会受到显著影响,可用于进一步转化。

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▲1,1-氨基(氨基硼烷基)化的合成应用(图片来源:参考资料[1])

作者还设计了验证实验证实了烯基氨基硼烷A是反应关键的中间体,从而说明炔烃首先发生氢氨基硼烷基化,再进一步氢胺化。反应的动力学特征与仅发生烯基氨基硼烷对映选择性氢胺化时基本相同,由此说明烯烃氢胺化为限速过程。他们进一步通过反应动力学分析,最终确定碱参与的情况下重生氢化铜活性物种时整个反应的决速步骤。而对于炔烃氢氨基硼烷基化过程,作者结合理论计算证实了氢铜化为其决速步骤。反应的催化循环如下图所示。

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▲反应机理的研究(图片来源:参考资料[1])

总之,Keary M。 Engle教授与刘鹏教授发展了一种高效便捷的方法实现末端炔烃的不对称1,1-双官能化。得到的手性1,1-氨基(氨基硼烷基)结构是蛋白酶体抑制剂的重要药效团,以往构建这类结构常需借助多步反应来完成,并且反应的效果受底物结构的影响很大。相比之下,该方法则以来源广泛的炔烃作为原料,仅通过一步串联反应便可实现,并且底物的适用范围广泛,无疑将在药物研究中得到充分的应用。

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▲部分包含1,1-氨基(氨基硼烷基)结构的药物(图片来源:参考资料[1])

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